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La voie Nrf2 : future cible thérapeutique en pathologie respiratoire ?
Bien que largement testés dans les maladies respiratoires, les suppléments alimentaires et les molécules antioxydantes visant à augmenter les défenses antioxydantes non enzymatiques n’ont pas fait la preuve de leur intérêt thérapeutique. La plupart des études décrites précédemment suggèrent que le facteur de transcription Nrf2 pourrait constituer une cible intéressante pour de nouvelles stratégies thérapeutiques ou de prévention, en restaurant les antioxydants endogènes et les enzymes de détoxification (Tableau III) [5]. La première approche consiste en l’utilisation de composés comme les terpènoïdes, les flavonoïdes et les isothiocyanates qui activent la transcription des EPII via l’ARE en favorisant la dissociation du complexe Nrf2-Keap1 et/ou en augmentant l’activité transcriptionelle du complexe formé par Nrf2 et les autres facteurs de transcription [5]. L’activation de la voie Nrf2 serait responsable des effets bénéfiques de composés alimentaires comme le curcumin du curry, l’épicatéchine du cacao et du thé, le sulforaphane des brocolis, les terpénoïdes et flavones extraits de Ginkgo biloba et les isoflavones du soja dans les maladies neurologiques [39, 40], cardiovasculaires [41] et pulmonaires comme la BPCO et l’emphysème [42, 43]. La deuxième approche est la surexpression de Nrf2, grâce à l’utilisation de virus utilisés comme vecteurs responsables de l’infection spécifique d’un tissu in vivo, ou à l’infection de cellules ex vivo greffées ensuite au patient. Selon les résultats des études in vitro et chez l’animal, le CDDO et ses dérivés triterpénoïdes de synthèse promettent des applications potentielles dans le traitement des maladies rénales, neurodégénératives [44], cardiaques [45] et pulmonaires [46]. Cette molécule a d’ailleurs fait l’objet d’essais cliniques de phase I dans le traitement des leucémies et tumeurs solides et est actuellement utilisée dans des essais de phase IIb dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique dans le diabète de type 22.
